אילמ"ר - האיגוד הישראלי למדעי המעבדה הרפואית

אילמ"ר - האיגוד הישראלי למדעי המעבדה הרפואית

סקירת ספרות

סקירת ספרות ראשי > אבטחת איכות - ראשי


אבטחת איכות


הרמוניזציה בין מכשירי מעבדה

רלף קצנל
רלף קצנל, MSc, מצוי בתחום המעבדה הקלינית, מכשור ותוכנה מאז 1969. העמדות וההצעות במאמר זה הינם דעתו האישית בלבד, ואינם משקפים בשום אופן את עמדותיהם של מעסיקים או עמיתים, בין אם בעבר או בהווה.

מבוא

האיגוד הישראלי למדעי המעבדה הרפואית כינס מפגש "קפה מדע" לדיון בנושא הרמוניזציה בין מכשירי מעבדה וחיפוש אחר השיטה המתאימה לאבטחת אחידות התוצאות ללא תלות במכשיר בו בוצעה הבדיקה.
הוזמנתי למפגש והמאמר להלן הוא תרומתי להמשך הדיון בנושא.

הגדרת הבעיה

תיאורטית, תוצאת בדיקה של נבדק לא צריכה להיות מושפעת מגורמים כגון המכשור, הזמן או המקום בו בוצעה הבדיקה. עד היום, אין בנמצא הליך מקובל וזמין להשוואת תוצאות בדיקה בין מערכות שונות, וכן לתיקון המצב כאשר ההשוואה מצביעה על חוסר אחידות בלתי סביר.
הרמוניזציה היא תהליך שכזה, והיא מורכבת משלושה שלבים: ניטור ואפיון התוצאות,השוואתן ותיקון התוצאות במקרה הצורך.
במעבדות רבות נהוג להשתמש בדגימה של מטופל אחד להשוואת התוצאות בין כל המכשירים במעבדה (המקפידים דואגים לבחור כל יום דגימה עם תוצאה שונה לאותו אנליט, כך שבמשך תקופת זמן שנקבעת, נבדק כל טווח המדידה). אחד המכשירים מוגדר כ"מאסטר", והתוצאות של כל שאר המכשירים מנורמלות אליו בשיטות שונות. לשיטה זו חסרונות רבים הן מסיבות מתודולוגיות והן מסיבות פרקטיות (הזמן הבלתי סביר הנדרש לביצוע ההליך למגוון הבדיקות הנדרש).

בקרת איכות איננה הרמוניזציה
חשוב להבדיל בין המונחים "בקרת איכות" ו"הרמוניזציה". "בקרת איכות" משמשת לבדיקת יציבות המערכת (למשל, מכשיר מסויים), וחושפת חריגות מתחומי הביצוע שהוגדרו לאותה מערכת. כאשר חלה חריגה מתחומים אלו יש לכפות על המערכת לחזור לתחומי הביצוע, למשל על ידי החלפת הריאגנטים, כיול וכדומה.
במציאות, קיים מצב בו מכשירים שונים, שלכל אחד מהם בקרת איכות תקינה, יפיקו תוצאות שונות לאותה בדיקה.
“הרמוניזציה" פירושה השגת הרמוניה או התאמה בין התוצאות המופקות ע"י מכשירים שונים.
כיצד נדע אם מכשירים שונים מתואמים?

השיטה המוצעת

כדי לבצע הרמוניזציה עלינו להתחיל בתיאור מדוייק של ביצועי כל מערכת/מכשיר.
בדיקת דגימה בודדת איננה מניבה תיאור מדוייק של ביצועי המערכת, ולכן השוואה בין בדיקות חוזרות של דגימה בודדת איננה מביאה להרמוניזציה.
לדעתי, התפלגות אוכלוסין המבוססת על תוצאות קודמות מהווה תיאור מצויין של ביצועי המערכת.
אם התפלגות האוכלוסייה הנבדקת במכשיר מסוים, זהה לזו המתקבלת במכשיר אחר, אזי ניתן להניח שנקבל אותן תוצאות אם נבצע את הבדיקה הבודדת במערכת אחת או האחרת. (קיימת שונות מסוימת בין התוצאות הנובעת מהבדלים אנליטיים הטבועים במערכת, ואין לה משמעות קלינית). במילים אחרות, קיימת הרמוניה/התאמה בין המכשירים ואין חשיבות באיזה מכשיר ספציפי בוצעה הבדיקה.
אני מציע להתמקד בהשוואה ממוחשבת בין התפלגויות אוכלוסיית נבדקים בכל מערכת, בהתבסס על מספר גדול של דגימות. ברור כי השוואה זו היא במהותה רטרוספקטיבית ומהווה שלב ראשון לזיהוי ואפיון התפלגויות התוצאות.
בהמשך, יש צורך לשמר את ההתפלגות הרצויה ולאפשר זיהוי סטיות וחריגות.

התפלגות אוכלוסיה

רוב האוכלוסיות הקליניות הינן בעלות שכיח יחיד (mono-modal), ובעלות התפלגות נורמלית-לוגריתמית.
בדיקה מדוקדקת מראה כי גם התפלגויות שהן גאוסיאניות למראית עין (כגון נתרן) הן למעשה נורמליות-לוגריתמיות. בדרך כלל דגימות פתולוגיות מקבלות ערכים גבוהים, והזנב הימני מתארך ומתעבה. כאשר הפתולוגיה מאופיינת בערכים נמוכים הזנב השמאלי מתארך, אולם האפקט פחות מודגש.
לפעמים יש אוכלוסיה שבה שני ערכי שכיח, ובמקרים כאלו השכיח הנוסף נראה כבליטה בזנב הימני (של הערכים הגבוהים). התפלגויות כאלו הן בדרך כלל הרכבה של שתי אוכלוסיות חופפות-חלקית: אוכלוסית הבריאים והאוכלוסיה הפתולוגית. ישנן שיטות מבוססות היטב לביצוע "דה-קונבולוציה" - הפרדה בין האוכלוסיות. עם זאת, אני טוען כי הרמוניזציה אינה תלויה בהפרדה בין האוכלוסיות. כל שנחוץ הוא למדוד, להשוות ולתקן את התפלגות האוכלוסיה הכללית כפי שהיא. הכלים הסטטיסטיים לתיאור התפלגות אוכלוסיות מוכרים היטב (לסטטיסטיקאים!) וניתן לשלבם בתוכנה קיימת.
השאלות העומדות בפנינו הן:

  • באילו מדדים נשתמש כדי לאפיין את התפלגות האוכלוסייה הנבדקת בכל מכשיר
  • כיצד נשווה את התפלגויות המתקבלות ממכשירים שונים
  • באילו כלים נשתמש לתיקון תוצאות הבדיקות כאשר ההתפלגויות אינן בהרמוניה.

הרמוניזציה על בסיס ממוצע הנורמלים

AoN: Average of Normals
לאחר שייצרנו היסטוגרמה של התפלגות תוצאות הבדיקה לאוכלוסיה הנבדקת בכל אחד מהמכשירים, מכל היסטוגרמה ניתן להפיק מספר פרמטרים, שלפיהם נוכל להשוות בין התפלגויות המערכות השונות. (המודל מתאים לא רק להרמוניזציה בין מכשירים אלה להשוואת ביצועים בעונות שנה שונות, באתרים שונים וכו').
אחד הפרמטרים להשוואה הוא ממוצע הנורמלים (Average of Normals - AoN). ה-AoN הוא פרמטר של מיקום. הליך מתקדם יותר עשוי להיות מבוסס על השוואה בין פרמטרים של פיזור כגון סטיית תקן, צידוד (skewness), גבנוניות (kurtosis), ומספר התוצאות שהוזנחו כי היו מחוץ לגבולות שהוגדרו. כמו כן, ניתן להשוות בין המשוואה המתארת כל התפלגות – אבל השלב הזה נמצא הרחק בעתיד.

גורמים המשפיעים על ה-AoN

ה-AoN מושפע מאד ממספר הדגימות שעליהן מבוסס חישוב הממוצע, וכן מסוג ההתפלגות.

מספר הדגימות
ה-AoN נעשה "יציב" וכמעט ואינו משתנה ככל שמספר הדגימות גדל, וכן גם ה CV%.
ברור שככל שנדרוש מספר גדול יותר של דגימות לחישוב AoN , כך ייקח יותר זמן עד שנצבור אותן.
במעבדות בהן נפח הבדיקות גדול מאוד, נוכל לקבל את ה AoN בפרק זמן קצר, כך שבמשך יום/משמרת נוכל לקבל מספר מדידות AoN. ככל שחישוב ה-AoN יבוצע לעתים קרובות, כך נוכל לבצע הרמוניזציה קרובה יותר ל"זמן אמת" ולהשתמש בכלי זה לקבלת החלטות מיידיות לטיפול בתוצאות.
ניתן להקטין את מספר הבדיקות שעליהן מבוסס ה-AoN עד שהחישוב יבוצע לפחות פעם במשמרת, ועדיף לעתים קרובות יותר. קיים גבול תחתון למספר הדגימות בחישוב ה-AoN. המספר המינימלי של דגימות שמהן ניתן להפיק AoN הוא זה שיתן CV שווה ל-CV שמתקבל בבקרת האיכות היומית (לבקר בערך קרוב לזה של ה AoN).

התפלגות התוצאות:
ה-AoN מושפע מערכים קיצוניים, אבל ערכים אלו גם מגבירים את רגישות ה-AoN לשינויים אמיתיים באיכות הביצועים.
אם כך, אילו ערכים נכלול בתחשיב ה-AoN?

ניתן לקבוע את הגבול העליון כך שיזניח את 5% הערכים הגבוהים, ואת הגבול התחתון כך שיזניח את 5% הערכים הנמוכים. בבדיקות שבהן ההתפלגות יחסית צרה (נתרן, למשל) ניתן לקבוע גבולות רחבים יותר, שיזניחו אחוז קטן יותר מהתוצאות הקיצוניות. צריך לזכור שכאשר אנו קובעים גבולות כאלו אנו מגדילים את מספר הדגימות שיש לאסוף  כדי לחשב את ה-AoN (כי אחוז מסוים מהתוצאות הוזנח, ולא נכנס לחישוב). ככל שנרחיב את הגבולות כך נוכל להקטין את מספר הדגימות הדרוש לחישוב ה-AoN, ונגדיל את רגישות ה-AoN לשינויים באיכות ביצועי המערכת. עם הזמן והניסיון, הגבולות יתוקנו עד שיתקבל רוחב גבולות אופטימלי עבור כל בדיקה.

כנקודה למחשבה, מעניין לציין כי גם מספר (או אחוז) הערכים שהוזנחו הינו פרמטר שימושי להשוואה.
מצורפת טבלה ובה פרמטרים ראשוניים להפקת AoN בסוגי בדיקות שונות:


בדיקה
מספר דגימות דרוש
ערך תחתון
ערך עליון
Na
30
125 mmol/l
165 mmol/L
K
50
3.5 mmol/L
7.5 mmol/L
Cl
30
85 mmol/L
115 mmol/L
GLU
80
50 mg%
150 mg%
Creat-S
40
0.5 mg%
3.0 mg%
Bicarbonate
40
4 mmol/L
40 mmol/L
Ca
40
8 mg%
12.5 mg%
ALT
40
5 IU/L
80 IU/L
AST
40
5 IU/L
80 IU/L

כאמור, ה-CV שמתקבל מ-AoN של בדיקה כלשהיא צריך להיות שווה או קטן מה-CV שיתקבל בבקר של אותה בדיקה.
אם לקבלת ה CV הרצוי, נמצא שה-AoN צריך להיות מבוסס על מספר גדול של דגימות, אזי אותה בדיקה אינה מתאימה להשוואה מהירה בין מכשירים. כולסטרול, טריגליצרידים, ברזל ואוריאה הן דוגמאות טובות לעניין זה, ויש לבחון כל מקרה לגופו.

לא תמיד נרצה להשתמש בממוצע אריתמטי פשוט. למשל, בהמטולוגיה נהוג לעתים להשתמש בממוצע של Bull, שבו מחושב לוגריתם של ההפרש בין תוצאה נוכחית לממוצע קודם. גם בתחום ההורמונים נעשה שימוש במודלים מתמטיים חלופיים.

האם זה בר-יישום?

השוואת ממוצעים היא תחום סטטיסטי מוגדר היטב, והרמוניזציה היא יישום מתבקש של תחום זה. צריך להקצות מכשיר אחד כ"מאסטר", ולהשוות אליו מדגמים (בגודל שנקבע מראש כמתאים) מכל מכשיר אחר.
היישום צריך להיות ברמת התוכנה. הרמוניזציה בשיטה זו מבוססת על בדיקות שהתבצעו ממילא לנבדקים ולכן אינה כרוכה בעלויות נוספות.

הגדרת ההליך

כדי שהשיטה תהייה שימושית בכל תחומי המעבדה הקלינית, יש לקבוע הליך משותף וסטנדרטי. בתחילת יום העבודה, איכות האנליזה תיבדק ע"י בקרים פנימיים כמקובל. במהלך העבודה, איכות האנליזה תיבדק באופן שוטף על ידי השוואת AoN במרווחי זמן קבועים. ה-AoN יכול להוות בקרה נוספת ליציבות המערכת.
בדיקות המבוצעות בהיקף נמוך או שיש להן התפלגויות "קשות" יבוקרו באופן רטרוספקטיבי (למשל, בסוף היום). כל ההליכים המתוארים אינם דורשים כוח אדם רב והשאיפה שיתבצעו באופן כמעט אוטומטי וידרשו מעט מאד התערבות.

הגדרת התוכנה

תוצאות נבחרות עפ"י אלגוריתם מוסכם, תעובדנה להתפלגות. הסטנדרטיזציה של התהליך (למשל ברמה ארצית), תגדיר עבור כל סוג בדיקה את מספר התוצאות, גבול עליון וגבול תחתון, וכל מאפיין אחר של הנתונים שיכללו בחישוב ה-AoN. הנתונים שיכללו בחישוב צריכים להיות בפורמט שניתן להעברה בין אתרים שונים, ושניתן להטעין בקלות לתוך תוכנה גנרית, כדי שאפשר יהיה להשוות בין מעבדות.
התוכנה צריכה להיות מסוגלת לשלוף מידע ממאגרי מידע קיימים ולהפיק מהם דוחות אחידים, ללא תלות בסוג המאגר ממנו נשלף המידע. כלומר, התוכנה צריכה לתמוך בהתקנה של plug-in שיקשר אותה למאגרי מידע מסוגים שונים. התוכנה צריכה לתמוך בשאילתות מתקדמות, שבהן הנתונים יסוננו לפי פרמטרים שונים של התוצאות: אתר, מכשיר, שעה ביום, יום בשבוע ועוד. יש צורך בממשק משתמש (GUI) המשותף לכל סוגי הבדיקות, שאינו מצריך הכשרה מרובה.

הקצאת מכשיר "מאסטר"

דעתי אינה נוחה מהרעיון של הגדרת מכשיר "מאסטר". אין שום הליך שיכול לקבוע באופן וודאי ומשכנע איזה מבין המכשירים מניב את התפלגות האוכלוסין האמינה ביותר. כמו כן, אין שום יסוד להנחה שמכשיר ה"מאסטר" של בדיקה א' מתאים להיות מכשיר ה"מאסטר" גם של בדיקה ב' או ג'. לבסוף, הקצאת "מאסטר" מייצר תלות מלאכותית במכשיר ספציפי, שמקשה עלינו להרחיב את יישום ההרמוניזציה לכלל המעבדות.
ובכל זאת, משיקולים מעשיים נראה שאין מנוס מהגדרת "מאסטר", שאליו נשווה את כל שאר המכשירים. במקרה כזה, השיטה המעשית היחידה היא השוואת התפלגויות האוכלוסין, כי התפלגות האוכלוסין אינה תלויה במכשיר ספציפי. את ההשוואה מבצעים באמצעות תוכנה שניתן להתקין בכל מעבדה, כך שגם היא אינה תלויה במכשיר ה"מאסטר". רק כך נוכל להשיג את מטרת-העל של פרוייקט ההרמוניזציה – השגת אחידות בין כל המעבדות, ברמה הארצית.

מגבלות השיטה

כפי שכבר צוין, הרמוניזציה המבוססת על התפלגות אוכלוסין אינה מתאימה לכל סוג בדיקה ואין באמתחתי פתרון חליפי עבור מצבים כאלו.

חריגה

פשוט יחסית לבצע הרמוניזציה ובקרת איכות כאשר ביצועי המערכת תקינים. האתגר טמון  בהתמודדות עם ביצועים שאינם משביעי רצון. בקרת איכות מאפשרת לנו לנתר את הביצועים של מערכת ספציפית ולוודא שהיא יציבה ומתפקדת בתוך תחומי הביצוע שהוגדרו לה. אולם, בהינתן שתי מערכות תקינות ויציבות שאינן מניבות התפלגויות שוות, יש לתקן (adjust) את התוצאות מכל מכשיר כך שתתקבל ההתפלגות הרצויה.
שמתי לב כי בפגישה שהתקיימה נמנעו המשתתפים מדיון בסוגית תיקון התוצאות. כל שיטות ההרמוניזציה באשר הן דורשות תיקון של תוצאות. אם לא נוכל לתקן את ערכי התוצאות לפי אלגוריתם כלשהו לא נוכל לבצע הרמוניזציה.

אם אין ביכולתנו לבצע הרמוניזציה – לשם מה אנו משווים בין מערכות?

סקירה כנה (ואולי סודית) של שיטות התיקון הנוכחיות עשויה לחשוף כי פה ושם מבוצע תיקון בשלב כיול המערכת כך שתתקבל תוצאה טובה במבדק של בקרת איכות. זהו סוד גלוי ולכן עלינו "לשים על השולחן" את נושא תיקון התוצאות.

אני אישית מאמין ב"כיול אמת" של המכשיר ותיקון התוצאות באמצעות אלגוריתם, לאחר הבדיקה. אמנם, יהיה צורך באגירת מידע נוסף (התוצאה המקורית והתוצאה המתוקנת); אבל מטלה זו יכולה להתבצע ברקע, באופן שהוא שקוף למשתמש. ה-AoN יכול לשמש ככלי לניתור התוצאות. ככל שנצבור נסיון, סטטיסטיקאים קליניים יוכלו לחדד את האלגוריתם לתיקון התוצאות.

במידה והמעבדות אינן מוכנות לתקן את התוצאות שלהן, יש להוציא מכלל שימוש את אותן מערכות בעיתיות, שהתוצאות שלהן עלולות לגרום לפרשנות קלינית שגויה. אבל זה כבר דיון אחר לחלוטין.

דף הבית | מי אנחנו | רישום לאילמ"ר ולאתר | תקנון | חברי הועד | מערכת האתר | צור קשר | מקצוע המעבדנות הרפואית | מישיבות ועד אילמ"ר | המועצה למעבדות במשה"ב |
חיפוש פרטי חבר | עדכון פרטים | ועדות מקצועיות | מפגשים וועדות המטולוגיה וקרישה | פורום אנדוקריני | פורום האיכות | כנסים שנתיים | ימי עיון | קפה מדע | כנסים של אגודות אחרות | פעילות בינלאומית | אבטחת איכות סקירת ספרות | מכשור ושיטות | דיווחי המעבדות | פרסים | לזכר חברנו | קישורים | דרושים | מידע מקצועי מחברות תומכות    
מומלץ לצפייה ברזולוציה של 768X1024